「ここ、空いてますよね？」
瀬名が結合ポケットの3D構造を指さした。
「よく気づいた」英治が興奮した。「そこが鍵だ」
リナが分子をドッキングさせた。結合部位に化合物が収まっているが、確かに隙間がある。
「この空間、使えませんか？」
「使うべきだ」英治が強調した。「結合ポケットは地形だ。使われていない谷間や窪地がある」
「谷間？」
「このポケット、L字型になってる。現在の化合物は、短い方の辺にしか結合していない」
リナがビューを回転させた。長い方の辺が、深く伸びている。
「ここに何か伸ばせば、結合が強くなる」
瀬名が考えた。「じゃあ、長い置換基をつければ？」
「方向が重要」英治が慎重に言った。「ポケットの形状に合わせないと、逆に衝突する」
リナが候補構造を表示した。フェニル環を伸ばしたもの。
「これは？」
英治がポケットの内部を分析した。「この部分、疎水性残基が並んでる。フェニル環は相性がいい」
「疎水性相互作用」
「そう。ロイシン、バリン、フェニルアラニン。疎水性アミノ酸だ」
瀬名が別の案を提示した。「極性基を伸ばしたら？」
「ポケットのこの領域は疎水性環境。極性基は不利だ」英治が説明した。
リナが別のビューを表示した。「でも、もっと奥に行くと、ここに極性残基がある」
「アスパラギン酸とセリン」英治が確認した。
「そこまで届く置換基なら、水素結合できる」
瀬名が距離を測定した。「7オングストローム。長い…」
「リンカーが必要だ」英治が提案した。「柔軟なアルキル鎖か、剛直なアリール鎖」
「どっちがいいですか？」
「エントロピーとの兼ね合い」リナが説明した。「柔軟だと、結合時にエントロピーを失う。不利だ」
「じゃあ、剛直？」
「剛直すぎると、ポケットの形状変化に対応できない」
英治が整理した。「中程度の柔軟性が理想。二重結合やアミド結合で、部分的に固定する」
リナがいくつかの案を生成した。「これらを比較しよう」
ドッキングスコアが表示された。
「案3が最良」瀬名が読み上げた。
「スコアだけじゃ判断できない」英治が慎重だった。「相互作用の質を見る」
リナが詳細を表示した。水素結合3本、疎水性相互作用、π-π相互作用。
「多様な相互作用。これはいい」
瀬名が気づいた。「でも、合成は難しそう…」
「そう。理想と現実の妥協点を探す」英治が認めた。
リナが合成難易度を推定した。「案3は6ステップ。案2は3ステップ」
「案2のスコアは？」
「少し低い。でも、合成が簡単なら、早く試せる」
瀬名が悩んだ。「どっちを選べば？」
「両方作る余裕があれば、両方」英治が答えた。「でも、リソースが限られてるなら、案2から」
「早く失敗して、学ぶ」
「そう。合成が簡単な化合物で仮説を検証。うまくいったら、より複雑な化合物に進む」
リナが別の視点を提示した。「未使用スペースは他にもある」
画面が切り替わった。ポケットの反対側に、小さな窪み。
「ここは？」
「サブポケット」英治が説明した。「メインの結合部位から外れてる。でも、活用できれば選択性が上がる」
「選択性？」
「似たタンパク質と区別する。このサブポケットが、このタンパク質特有なら、選択的に結合できる」
瀬名が理解した。「副作用を減らせる」
「正確。オフターゲット効果を避ける鍵だ」
リナがサブポケットの形状を分析した。「狭いが、深い。小さな疎水性置換基が合う」
「メチル？ 塩素？」
「塩素がいい。サイズと疎水性のバランス」
英治が全体を見た。「ポケットを完全に埋めるのが常に良いわけじゃない」
「え？」
「水分子の役割もある。時には、水を介した相互作用の方が強い」
リナが補足した。「水介在水素結合。計算で評価するのが難しい」
「だから、結局は実験」
「そう。ポケットは静的じゃない。タンパク質は動く」
瀬名が深く頷いた。「見えない空間を見つけて、活用する。それが設計なんですね」
「ポケットとの対話だ」英治が微笑んだ。「相手の形を理解して、最適な形で応える」
画面の中で、分子がポケットに収まっている。まだ隙間はある。でも、それは可能性だ。次の一手を考える余地。
「次は、どこを埋めますか？」瀬名が聞いた。
「まず、この修飾を試してから」英治が答えた。「一度に変えすぎると、何が効いたか分からなくなる」
一歩ずつ。ポケットの奥に眠る未使用スペースを、少しずつ明らかにしていく。