「LogP 6.5。高すぎる」
ミハイルがため息をついた。
「でも、活性はすごく高いんです！」瀬名が反論した。
「体内に届かなければ、意味がない」
リナがグラフを表示した。LogPと経口吸収率の関係。
「見て。LogP 5を超えると、吸収率が急激に下がる」
「なんでですか？ 脂に溶けるのは良いことでは？」
「適度ならね」ミハイルが説明した。「でも、脂溶性が高すぎると、問題が起こる」
「まず、溶解性」リナが補足した。「水に溶けにくくなる。消化管で溶けない」
「溶けなければ、吸収されない」
瀬名が理解した。「溶けることが第一歩」
「そう。でも、それだけじゃない」ミハイルが続けた。「透過性の問題もある」
「え？ 脂溶性が高いと、膜を通りやすいんじゃ？」
「ある程度まではね。でも、高すぎると、膜に埋まったまま出られなくなる」
リナがモデルを表示した。細胞膜の断面。脂質二重層。
「分子が膜に入る。でも、反対側に抜けるには、また水相に戻る必要がある」
「疎水性が高すぎると、水に戻れない」
「膜の中でスタック」ミハイルが言った。
「それって…」
「吸収されないか、すごく遅い」
瀬名が構造を見た。「どうすれば？」
「極性を上げる。でも、活性を保ちながら」ミハイルが課題を示した。
「難しそう…」
「ドラッグデザインの核心だ」
リナが候補を提示した。「この位置にヒドロキシ基を入れる？」
「活性への影響は？」
「計算では10%減」
「LogPは？」
「1.2減る。5.3になる」
ミハイルが評価した。「良い方向だ。でも、まだ高い」
「もう一箇所、極性基を入れる？」瀬名が提案した。
「どこに？」
「ここ。ポケットの外に出る部分」
リナがモデリングした。「アミド結合に変更。LogP 4.1」
「それなら範囲内」ミハイルが頷いた。
「でも」瀬名が心配した。「活性は大丈夫ですか？」
「試してみないと分からない。でも、この位置なら影響は小さいはず」
リナが別の問題を指摘した。「LogPが下がると、代謝が速くなる可能性」
「え？」
「極性が高いと、肝臓のクリアランスが上がる」ミハイルが説明した。
「なんで？」
「肝細胞への取り込みが増える。トランスポーターの基質になりやすい」
瀬名が混乱した。「じゃあ、どうすれば？」
「バランスだ」ミハイルが強調した。「LogP 2-4が理想的。低すぎても高すぎてもダメ」
リナがデータを表示した。「承認薬のLogP分布。大部分が1-5の範囲」
「3前後が最多」
「この範囲なら、溶解性と透過性のバランスが良い」
瀬名が計算した。「じゃあ、LogP 4.1は良い？」
「まあまあ」ミハイルが評価した。「でも、溶解性の実測が重要」
「計算だけでは不十分？」
「LogPは有機溶媒/水の分配。生体内とは違う」
リナが補足した。「pH、タンパク結合、ミセル形成。複雑な要因がある」
「だから、実験する」
瀬名が質問した。「疎水性が高すぎる他の問題は？」
「毒性」ミハイルが真剣に答えた。「非特異的な膜障害を起こしやすい」
「脂質膜に入り込んで、構造を乱す」
「それが、細胞毒性につながる」
「hERG阻害も」リナが追加した。「心毒性の原因」
「疎水性カチオンは、hERGチャネルに結合しやすい」
ミハイルが整理した。「疎水性の罠。魅力的だけど、落とし穴がある」
「活性が高い化合物ほど、疎水性が高い傾向」
「でも、それを薬にするには、極性を加える必要がある」
瀬名が決意した。「じゃあ、修正案を作ります」
「LogP 3-4を目指して、活性を保つ」
ミハイルが励ました。「難しいけど、できる。多くの薬が通った道だ」
リナが最後に言った。「疎水性と親水性。その綱渡りが、創薬だ」
瀬名が構造を見つめた。疎水性の罠。でも、それを理解すれば、避けられる。バランスを見つける。それが、次の課題だ。
「計算します」リナがラップトップを開いた。
「私も構造を考えます」瀬名がノートを取り出した。
疎水性の罠から、抜け出す道を探す。それが、今日の戦いだった。